Tras décadas buscando
componentes en la naturaleza con potencial medicinal, hoy la mayoría de las
farmacéuticas más destacadas está diseñando medicamentos de manera virtual.
Gracias a análisis computarizados poderosos, los científicos manipulan las
moléculas en las pantallas de sus computadoras para crear compuestos a la
medida que ataquen las proteínas que causan enfermedades.
Este
método de confección de moléculas es llamado diseño por estructura. La técnica
fue usada para crear Xalkori, un tratamiento que Pfizer Inc. lanzó el año
pasado para una forma rara y resistente de cáncer de pulmón. El fármaco también
ha sido empleado en un tratamiento para Alzheimer desarrollado por Eli Lilly
& Co., un antibiótico fabricado por GlaxoSmithKline PLC y un descoagulante
de Sanofi SA.
Las farmacéuticas están
encontrando tratamientos que nunca hubiesen descubierto de otra manera, dice
Magid Abou-Gharbia, director del Centro de Descubrimientos de Drogas de la Universidad de Temple.
El diseño es muy distinto a las técnicas tradicionales de desarrollo de
fármacos, dice Jean Cui, la investigadora responsable de Xalkori.
Normalmente, una medicina
ataca la proteína que está causando la enfermedad, y que interactúa con otras
moléculas de una manera nociva. El medicamento hace contacto con la proteína y
puede detenerla, restaurando así las reacciones saludables o compensando las
enfermizas.
Por
años, las farmacéuticas han acumulado vastas bibliotecas de compuestos y
utilizado robots para que generen cientos de miles de muestras que les permitan
descubrir si alguna tenía algún potencial médico. Sin embargo, casi todo se
dejaba a la suerte. Los investigadores descubrían una nueva medicina pero no
sabían cómo o por qué funcionaba. No sabían cómo lucían las llaves ni las
cerraduras.
Determinar
la forma de una cerradura no es fácil. Las proteínas se escapan de los rayos X
por lo que sus imágenes no pueden ser captadas. Los científicos necesitan
cristalizarlas para que no se disipen y entonces deducir su forma a partir de
los trazos dejados en los rayos X. Este proceso requiere miles de modelos de
interferencia y de computadoras potentes para analizarlos.
Los
investigadores luego deben diseñar una molécula que encaje en esa cerradura, lo
que es un reto. Además, la molécula debe conectar con el blanco y no puede ser
metabolizada por el cuerpo ni demasiado despacio ni demasiado rápido, y tiene
que ser capaz de ser sintetizada y fabricada en grandes cantidades.
Por
todos estos desafíos, el diseño por estructura es más un instrumento para
aumentar los descubrimientos que para revolucionarlos. Este procedimiento
provee información útil y a veces crucial para el hallazgo de nuevos fármacos,
pero no puede generar el candidato ideal sin información y trabajo adicional.
Según
Pfizer, Xalkori no habría sido descubierto a principios de la década pasada sin
el diseño por estructura. Sus científicos habían identificado la molécula
c-Met, que jugaba un papel importante en el crecimiento de tumores de cáncer.
Con la nueva técnica, cristalizaron la c-Met con uno de los prototipos de
moléculas, le tomaron rayos X y, utilizando computadoras, dedujeron la
estructura de la proteína y cómo el prototipo encajaba en ella como una llave
en una cerradura.
Los
investigadores enviaron los resultados a Cui, quien se dedicó a buscar una
nueva molécula que bloquease la proteína c-Met y tuviese las características
convenientes para un fármaco. Fue difícil, recuerda Cui. La nueva molécula
tendría que encajar en un sitio de la proteína c-Met que los científicos no
esperaban, y que requería una compresión en un espacio más pequeño. Cui se
sentía dentro de un rompecabezas.
En
mayo de 2002, después de cinco meses estudiándolo, Cui al fin visualizó el
diseño. Sus colegas se encargaron de fabricar compuestos de manera virtual en
la computadora, y en tubos de ensayo para estudios posteriores. En febrero de
2003, pruebas en animales demostraron que la molécula podía parar el crecimiento
del tumor. Los científicos refinaron, sintetizaron y estudiaron la molécula
hasta que Xalkori se volvió apto para ser probado en humanos.
El
trabajo mostró que Xalkori se adhería y bloqueaba la proteína llamada ALK que
causaba actividad tumoral y también la c-Met. Xalkori fue aprobado el año
pasado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas causado
por un problema genético que afecta la ALK. Su uso en otros cánceres en los que la
proteína c-Met está implicada sigue bajo investigación.
Jonathan D. Rockoff
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